Pergola sorge a 265 m. s.l.m. sull'altopiano che sovrasta la confluenza del torrente Cinisco nel fiume Cesano, non lontano dalle pendici del massiccio montuoso del Catria (1702 m.), il più alto della provincia di Pesaro e Urbino.

Nelle zone limitrofe alla cittadina cesanense, sono stati rinvenuti reperti archeologici che testimoniano l'insediamento di antichi popoli quali gli Umbri, gli Etruschi, i Galli Senoni. Il territorio fu dominazione romana al centro di importanti Municipi come Sentinum, Suasa, Forum Sempronii, collegati alla capitale dell'impero da importanti strade.

Nei pressi di una di esse, la via Flaminia, sono stati infatti rinvenuti i preziosi Bronzi Dorati di Pergola (I sec. d.C.) nella frazione Cartoceto, in località S. Lucia di Calamello, il 26 giugno 1946. Si ebbe poi la dominazione dei Barbari (Franchi) e in seguito il dominio della Chiesa. Quindi l'annessione, nel 1155, al Comune di Gubbio.

Pergola fu quindi fondata nel 1234 dagli Eugubini con l'aiuto degli abitanti dei castelli vicini al luogo designato. Il 15 marzo 1234, nella chiesa di Santa Maria in Serralta, Ugolino da Grifoleto e Marsilione di Corrado, iscritti alla nobiltà di Gubbio, donarono ai Sindaci di Serralta e di Monte Episcopale alcuni terreni affinché provvedessero all'edificazione del nuovo centro di "Castrum Collis Pergulae", ampliando e fortificando l'esistente "Forum Cinischi" nei pressi della Chiesa di Santa Maria di Ponte Cinisco, utilizzato periodicamente per scambi di merci e bestiame. Il 25 giugno 1234 furono stipulati ufficialmente i patti tra Gubbio e Serralta per dare il via ai lavori per la costruzione di Pergola, ma nel corso dello stesso anno Cagli organizzò una Lega che ostacolasse il progetto, alla quale aderirono Perugia, Pesaro, Urbino, Fano, Ancona e Jesi. Con Gubbio si allearono Assisi, Città di Castello e Arcevia. La diatriba fu risolta da papa Gregorio IX che, con bolla del 10 febbraio 1235, sciolse la Lega e consentì la prosecuzione dei lavori.

Nel 1385 Pergola, già libero Comune dal 1326, entrò a far parte della Signoria di Pandolfo Malatesta fino al 1429 quando, con la morte di Carlo Malatesta, passò sotto la Marca. Fino al 1459 Pergola attraversò un periodo travagliato da lotte di supremazia fra le varie dinastie dei Visconti di Milano, dei Medici di Firenze, degli Sforza, dei Malatesta, dei Montefeltro con l'intervento della Repubblica di Venezia e della Santa Sede. Con la sconfitta di Sigismondo Malatesta la città fu annessa al Ducato di Urbino retto da Federico da Montefeltro.

Il 21 giugno 1502, il duca Valentino, figlio di papa Alessandro Borgia, prese Urbino. Guidubaldo da Montefeltro scappò trovando rifugio nel forte di San Leo, nel frattempo tutto il ducato era in rivolta contro l'usurpatore, ma il duca ritornò a palazzo alla fine dell'estate.

Il Valentino, nella Rocca di Pergola, compì un atto di efferata violenza, strangolò Giulio Cesare da Varano, Signore di Camerino, e tre dei suoi quattro figli. La leggenda vuole che ancora oggi, se ci si aggira di notte per le cantine e i sotterranei del centro storico, si sentano i rantoli e i lamenti dei poveri sventurati. Nel 1508, con la morte di Guidubaldo, ebbe fine la dinastia dei Montefeltro, il quale, non avendo eredi diretti, lasciò il Ducato al nipote Francesco Maria I Della Rovere, duca di Senigallia, figlio della sorella.

Nel 1631, con la morte di Francesco Maria II Della Rovere, il Ducato di Urbino passò allo Stato Pontificio fino al 1860, quando fu annesso al Regno d'Italia. Sotto il Papato, Pergola, su invito del Legato Pontificio nella Marca, cardinale Giovanni Francesco Stoppani e per interessamento del cardinale Nicola Antonelli, ebbe il conferimento del titolo di "Città" il 18 maggio 1752 su decreto di papa Benedetto XIV.

Sempre per la solerzia di un altro influente cardinale pergolese, Leonardo Antonelli, papa Pio VI istituì nella città una zecca di monete chiamate "Sampietrini" e "Madonnine", attiva fra il 1796 e il 1799.

Un altro papa che si interessò di Pergola fu il camaldolese Gregorio XVI, che finanziò nel 1841 i lavori per costruire la facciata del Duomo distrutta dal terremoto del 1682.

Pergola fu la prima città delle Marche ad insorgere contro il potere temporale dei papi l'8 settembre 1860, per questo gesto fu insignita di medaglia d'oro al valore risorgimentale.

La città ha inoltre dato un elevato tributo di uomini e forze nei due eventi bellici mondiali del nostro secolo.